诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
“音乐之国”求学记（走近非热门留学国（11））******
薛杨扬（左一）与留学生同学、老师在一起。
黄韵文（右）、黄韵瑜姐妹俩在演出中。
奥地利位于中欧南部，其首都维也纳被誉为“世界音乐之都”。在高等教育领域，奥地利维也纳大学、维也纳音乐与表演艺术大学、萨尔茨堡莫扎特音乐大学等高校历史悠久、专业突出，吸引各地学子前往进修。近日，本报记者采访了几名中国学生，听听他们讲述在奥地利的留学体验。
学习音乐的好地方
“萨尔茨堡是学习古典音乐的好地方。”就读于奥地利萨尔茨堡莫扎特音乐大学的薛杨扬说，他来此留学是想在音乐领域精进。“我学习钢琴演奏，萨尔茨堡是作曲家莫扎特的出生地，也是指挥家赫伯特·冯·卡拉扬的故乡，这里有浓厚的古典音乐氛围。每年8月当地会举办萨尔茨堡音乐节，它是世界上历史最悠久、规模最大的古典音乐节之一，闻名世界的音乐艺术家和演出团体云集此地，带来歌剧、话剧、音乐会和芭蕾舞等表演。”
黄韵文和黄韵瑜是一对双胞胎姐妹，她们在维也纳音乐与表演艺术大学学习室内乐小提琴。姐姐黄韵文说：“作为一名音乐生，维也纳是我梦寐以求的留学地。这里是欧洲古典音乐的摇篮，音乐厅、歌剧院众多，时常有大大小小的音乐演出，艺术氛围浓厚。此外，维也纳音乐与表演艺术大学历史悠久，孕育了众多音乐人才，我和妹妹想来体验这里的生活，丰富阅历，提升演奏技艺。”
除了音乐类院校，奥地利还有享有盛誉的综合型高等学府。“维也纳大学历史悠久，学术水平卓越，这是吸引我前来的重要原因。”项歆璇目前是维也纳大学地质学方向的在读博士生，她说：“留学前我和导师取得了联系，幸运地收到了他的邀请函。导师拟定的博士研究计划和我硕士研究内容契合度高，我决定来这里继续做研究，探索地质学。”
难忘校园生活
“莫扎特音乐大学的课程设置很全面，除了钢琴，我还要上通识课，比如音乐史、射箭、心理咨询课等。”薛杨扬说，令他印象最深刻的是学校的合唱课。“学期结束时，合唱课的老师带我们到当地一所教堂进行公开演出，还有管风琴伴奏。演出吸引了大量观众前来观看，对我来说这是一次非常新奇的体验。”
黄韵瑜很喜欢学校的氛围，她说：“我周围的同学努力上进，大家每天都会踊跃前往琴房练习，我要尽量提早去琴房排队才能轮上琴，运气好的话等十几分钟，慢则得1小时不等。此外，同学们来自各个国家，他们很有主见，在上课或排练时我常与他们讨论想法，大家畅所欲言，我总能得到灵感和启发。”
在项歆璇看来，学校的教授友善负责，令人暖心。“刚开始我的选课经验不足，选到的一门课程有一半内容是德语授课，这让不会德语的我很头疼。教授发现我听不懂后，在课堂上耐心地将每句话都翻译成英语。后来，我和教授熟悉起来，我还向他推荐了维也纳不错的中餐厅，结课之后我们也保持着联络，这是一次很特别的学习经历。”
留学时，薛杨扬经常参加钢琴表演。他说：“我的班级每周都会举办音乐会，同学们都会参与其中，教授有时还会带我们去校外的礼堂、私人别墅演出，这是不错的表现机会。令我难忘的是，之前我去德国参加了一场纪念贝多芬诞辰250周年的主题演出，观众是当地的古典音乐爱好者。整场音乐会还被录制成了光盘，对我而言很有纪念价值。”
走近奥地利文化生活
“我发现，参加朋友聚会时，奥地利同学总会带一瓶酒参加；演出结束时，教授也常会开一瓶好酒庆功。在与朋友和老师的交流中，我逐渐认识到了奥地利葡萄酒的魅力。”薛杨扬说，“奥地利闻名世界的不仅有音乐，还有葡萄酒。奥地利的红酒很有特色，本地代表性的葡萄品种果实大，酿出的酒带有樱桃的芬芳。出于兴趣，我开始翻阅葡萄酒书籍、参观本地酒厂，和相关专业的人交流，学到了不少有趣的葡萄酒知识，发展出了新的爱好。”
项歆璇曾和组里的奥地利同事一起去野外采样，她回忆说，这次经历新鲜而有趣，让她走近了当地居民的生活。“由于路程较远，我们需要自驾几小时去奥地利中部，一路上我和同事聊了奥地利的地理情况、区域划分，增进了我对当地的了解。我们采样的地点在阿尔卑斯山附近的村庄，这里的氛围和维也纳的都市感不同，村民的生活节奏更慢、更放松。”项歆璇说，他们遇见了不少在野外徒步的当地人，当地居民的热情友好给项歆璇一行人留下了很深的印象。
黄韵瑜说，她和姐姐在奥地利参加了不少文化活动。“今年，当地主办的维也纳艺术节中安排了‘奥地利中国日’活动，通过精彩纷呈的节目向观众展现中国传统文化。我和姐姐作为维也纳音乐生代表有幸参与其中，与其他同学一起表演了弦乐四重奏《梁祝》等曲目。当天演出结束后，我们被告知很多观众非常喜欢我们的演出，这让我们特别开心。”
“在海外学习音乐，我和姐姐希望能积累更多专业知识、提升演奏技艺，从而演奏好更多中国音乐作品。我们希望能用音乐作为‘桥梁’，做中外文化交流的使者，让更多人感受到室内乐的魅力。”黄韵瑜说。(本报记者 周姝芸)(本文照片均由受访者提供)
